SVT - Première S
Chapitre 1.2
Variabilité génétique et mutation de l'ADN

OBJECTIF

      TP 1. Effet mutagène des UV chez une levure - Séance 1/2
      TP 2. Les principaux types de mutations ponctuelles

I. Les mutations ponctuelles sont des modifications de la séquence des nucléotides de l'ADN
A. On distingue différents types de mutations
B. Les mutations sont des phénomènes spontanés, rares et aléatoires
C. Les agents mutagènes augmentent la fréquence des mutations
L'essentiel

     TP 1. Effet mutagène des UV chez une levure - Séance 2/2
     TP 3. Xeroderma pigmentosum

II. Le devenir d'une mutation est variable
A. Le plus souvent une mutation est réparée
B. Les conséquences d'une mutation dépendent du type de cellule mutante
L'essentiel

BILAN


Diversité humaine
Sur le plan génétique, une espèce se caractérise par un ensemble de gènes qui codent les caractères héréditaires de l'espèce et un individu se définit par la nature des allèles qu’il porte pour chacun de ces gènes (= le génotype) et qui définissent leur expression individuelle (= le phénotype).
Image :
cognition.ups-tlse.fr
     
OBJECTIF

Une mutation est une modification du matériel génétique qui peut affecter un petit nombre de nucléotides de l'ADN (mutation ponctuelle) ou des segments entiers de chromosomes en provoquant des modifications de la structure ou du nombre de chromosomes (mutations chromosomiques).


On cherche à préciser l'origine, la nature et le devenir des mutations ponctuelles.
   
TP 1. Effet mutagène des UV chez une levure - Séance 1/2
TP 2. Les principaux types de mutations ponctuelles
TP 1. Effet mutagène des UV chez une levure - Séance 2/2
TP 3. Xeroderma pigmentosum
(possible après I)
I. Les mutations ponctuelles sont des modifications de la séquence des nucléotides de l'ADN
I.A. On distingue différents types de mutations ponctuelles
 
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1 Comparaison des séquences d’ADN de divers allèles de la bêtaglobine. La séquence betacod.adn est prise comme référence. * indique une identité pour toutes les chaînes étudiées, signifie une identité avec la chaîne de référence (betacod) et    indique qu’un nucléotide (celui du milieu) est manquant.- 2 Les trois types de mutations ponctuelles
- Substitution : remplacement d'une ou plusieurs paires de nucléotides par une ou plusieurs autres (C par T en 9 dans betavar, A par T en 21 dans drepcod ou en 53 tha1cod ).
- Délétion : perte d'une ou plusieurs paires de nucléotides (perte de A en 21 dans tha4cod ).
- Insertion : ajout d'une ou plusieurs paires de nucléotides (ajout de C en 28 dans tha7cod)
Image 1 : traitement obtenu avec le logiciel Anagène
I.B. Les mutations sont des phénomènes spontanés, rares et aléatoires
 
Mutation par erreur de réplication
L'activité de l'ADN polymérase peut entraîner des erreurs de réplication (mésappariements) avec mise en place d’un nucléotide incorrect (1). Cela entraîne une mutation lors de  la réplication suivante (2) qui sera ensuite reproduite (3) au cours des cycles cellulaires successifs.
 
Seules les erreurs de réplication sont sans cause apparente et directement liées à une erreur de l'ADN polymérase. Toutes les autres causes de mutation résultent d'accidents qui précèdent la modification de séquence des nucléotides. Ces accidents peuvent résulter d'événements d'origine interne (voir ci-dessous) ou externe (voir I.C ).
 
1      2
1 Glissement du brin néoformé - 2 Glissement du brin matrice Cet exemple n'a pas à être mémorisé.
Le glissement des brins d'ADN survient dans des zones de l'ADN où les nucléotides sont répétés (1a et 2a). On parle de points chauds.
- Si le brin néoformé glisse, il se forme une boucle d'un ou plusieurs nucléotides (1b) qui provoque une insertion (1c) au cycle cellulaire suivant.
- Si le brin matrice (= brin transcrit) glisse, il se forme une boucle d'un ou plusieurs nucléotides (2b) qui provoque une délétion (2c) au cycle cellulaire suivant.
Images : d'après Introduction à l'analyse génétique, Anthony - De Boeck (2002 ) p. 498
 
La fréquence des mutations est faible
La fréquence des mutations est liée d'une part à la taille du gène (plus sa séquence est longue plus la probabilité de mutation est grande) et, d'autre part, à l'existence dans le gène de séquences fortement mutagènes comme les points chauds (voir ci-dessus).
Chez l'Homme cette fréquence varie entre 10-4 et 10-8 par gène et par génération, pour une valeur moyenne de 10-6 (voir : www.inrp.fr mais cette valeur varie beaucoup selon les auteurs et selon le mode de calcul).
La position d'une mutation est aléatoire, elle peut se produire n'importe où et n'importe quand.
I.C. Les agents mutagènes augmentent la fréquences des mutations
  Les mécanisme d’action des différents agents mutagènes sont donnés à titre d'exemples et n’ont pas à être mémorisés en 1e S.
I.C.1. Certaines radiations altèrent la structure de l'ADN
Les radiations biologiquement actives
Les radiations électromagnétiques ont une énergie (évaluée en électrons-volts (eV)) qui est inversement proportionnelle à leur longueur d'onde (comme la fréquence). La fraction biologiquement active est constituée par les rayons ultraviolets, X et gamma. On y associe également les radiations corpusculaires, flux de particules atomiques et subatomiques émises par les éléments radioactifs : les particules alpha (noyau de l'hélium 2H+ + 2 neutrons) et les particules bêta (des électrons).
 
Effet des radiations ultraviolettes sur l'ADN
Les radiations UV (UVB de 280 à 315 nm UVA de 315 à 400 nm) sont absorbées par certaines bases azotées (thymine et cytosine) quand elles sont répétées (1). Deux thymines (parfois des cytosines) consécutives sur le même brin d'ADN peuvent alors s'associer par liaison "forte" pour former un dimère (2). Cela déforme l'ADN et perturbe l'activité de l'ADN polymérase lors de la réplication de l'ADN. Il en résulte des mutations, des réarrangements chromosomiques voire un blocage de la division cellulaire.
 
Effets des radiations ionisantes sur l'ADN
Les rayons X et gamma (1) sont assez énergétiques pour produire des radicaux libres (ions possédant électrons non appariés) chimiquement très réactifs notamment avec l'ADN ou peuvent agir par action directe sur l'ADN. Cela entraîne :
     - des altérations ou pertes de bases (2) ;
     - des ruptures dans l'un (3) ou les deux brins (4) qui peuvent conduire à des réarrangements, délétions, perte de fragments de chromosome, ou la mort de la cellule ;
     - l'enchevêtrement de l'ADN avec lui-même ou avec des protéines.
Il y a une relation entre la dose de rayonnement et le taux de mutations car l'effet des radiations est cumulatif.
  Pictogramme avertissant du danger d'un rayonnement ionisant

Image : www.sante-securite-paca.org
I.C.2. Certaines substances chimiques modifient la structure de l'ADN
Altération de la structure des bases (ou de plusieurs)
Certaines substances chimiques altèrent la structure des bases azotées (1), ce qui empêche un appariement correct lors de la réplication (2). Il en résulte une modification de l'information génétique qui se reproduit au cours des cycles cellulaires suivants (2 et 3).


 
Incorporation d'analogues de bases
Les analogues des bases (X) sont des substance chimiques dont la structure est proche de celle des bases azotées des nucléotides et qui peuvent être incorporés à l’ADN au cours d'une réplication (1). Lors des cycles cellulaires suivants ils se lient à n'importe quelle base (2) entraînant des mutations (3). Exemple le 5-bromouracile (ou 5-BU).
Voir : freqmut.free.fr
 
Incorporation d'agents intercalants
Un agent intercalant (1) se place entre les bases et provoque un étirement de l’ADN (2). Lors de la réplication, la polymérase insère alors une base surnuméraire en face de la molécule étrangère (3) ou bien reste bloquée (4).
 
Pictogramme avertissant du danger d'un produit cancérogène, mutagène ou reprotoxique (CMR)
Les produits cancérogènes peuvent provoquer un cancer, le produits mutagènes peuvent affecter la personne exposée ou sa descendance, les produits toxiques pour la reproduction peuvent avoir des effets néfastes sur la fonction sexuelle, diminuer la fertilité ou provoquer la mort du fœtus ou des malformations chez l'enfant à naître.
Les produits CMR sont classés selon leur niveau de dangerosité avéré (catégorie 1), très probable (catégorie 2), ou possible (catégorie 3).
Source : bip.cnrs-mrs.fr
     
I. Les mutations ponctuelles sont des modifications de la séquence des nucléotides de l'ADN

On en distingue trois types de mutations :
     - substitution : remplacement d'une ou plusieurs paires de nucléotides par une ou plusieurs autres ;
     - délétion : perte d'une ou plusieurs paires de nucléotides.
     - insertion : ajout d'une ou plusieurs paires de nucléotides.
 Les trois types de mutations ponctuelles

Les mutations spontanées sont dues à des erreurs de réplication par l'ADN polymérase mais peuvent aussi résulter d'événement se produisant avant la réplication. Elles sont rares et aléatoires car elles peuvent se produire n'importe où et n'importe quand (il est impossible de les prévoir et aucun phénomène n'induit une mutation donnée).

La fréquence des mutations peut cependant être augmentée par l'action d'agents mutagènes (substances chimiques ou radiations) qui altèrent la structure de l'ADN, ce qui provoque des mutations.

   
II. Le devenir d'une mutation est variable
II. A. Le plus souvent la mutation est réparée
 
Ces différents modes de réparation de l'ADN sont donnés à titre d'exemples et n'ont pas à être mémorisés en 1e S.
II.A.1. Restauration de la zone endommagée
 
Réparation des ruptures sur un seul brin
Les ruptures causées par des agents mutagènes (rayons X ou produits chimiques) peuvent être rapidement réparées par une enzyme spécifique : une ligase.
II.A.2. Suppression et remplacement de la zone endommagée
 
Réparation des mauvais appariements
Ce processus intervient après la réplication de l'ADN à la manière d'un "correcteur orthographique". Il est réalisé par un groupe de protéines (nucléases) qui peuvent "scanner" l'ADN et détecter les paires de bases incorrectes ou mal appariées. Le nucléotide incorrect (1) est supprimé (2) puis l'ADN polymérase opère un deuxième passage et rétablit la séquence convenable (3).
 
Excision puis remplacement de groupes de nucléotides
Ce mécanisme intervient sur les dommages importants de l'ADN qui créent des blocages de la réplication et de la transcription, tels que les dimères induits par les UV (1) et des produits chimiques. La mutation est reconnue et le brin d'ADN est coupé de part et d'autre (2). Les nucléotides impliqués sont excisés (3). L'ADN polymérase complète ensuite la zone manquante (4) et la ligase rétablit enfin les liaisons (5).
II.A. 3. Tolérance de la zone endommagée
 
Réparation par recombinaison de molécules filles
Tous les dommages de l'ADN ne peuvent pas tre réparés immédiatement. Certains persistent. Si un œil de réplication contient des altérations (par exemple un dimère de thymine (1)), il y a normalement blocage de la réplication. Cependant, chez les eucaryotes, la réplication peut être initiée à de nombreux endroits. Elle peut donc reprendre au delà du dimère, laissant un secteur de la molécule non répliqué (2). mais cela n'empêche pas la division cellulaire d'être bloquée. La recombinaison avec un brin de la chromatide sœur (3) peut alors aboutir à deux molécules sœurs "complètes" après insertion des nucléotides manquants. L'une d'elles contient encore le dimère (4) mais l'autre est complétée et n'est pas mutée (5) et surtout la division n'est pas bloquée.
   
II.B. Les conséquences d'une mutation dépendent du type de cellule mutante
II.B. 1. Mutations somatiques et mutations germinales
 
Mutations somatiques et mutations germinales
Les gamètes sont issus, par divisions successives, d'une lignée de cellules germinales (du latin germen : germe) qui se sont différenciées à partir de la cellule œuf durant la vie embryonnaire. L'ensemble des autres cellules constitue des lignées somatiques (du grec sôma : corps).
Les cellules issues d'une cellule somatique mutée forment un clone qui présente des caractères différents de ceux du tissu d’origine. Ces mutations somatiques ne sont pas transmises à la descendance et n'ont de conséquence que sur l'individu porteur de la mutation. Lorsque qu’une cellule de la lignée germinale subit une mutation, celle-ci sera transmise par les gamètes et apparaîtra dans la descendance qui pourra la transmettre à son tour : la mutation est alors héréditaire.
 
  • La détection et le calcul du taux des mutations germinales est confronté au problème de la diploïdie. La plupart des mutations sont récessives et non décelables jusqu'à la formation d'une cellule-œuf homozygote (voir chapitre 303 § I.C)
  • Qu'elle soit somatique ou germinale une mutation ne modifie pas forcément le caractère contrôlé par un gène :
    - soit parce que le triplet mutant est synonyme du triplet antérieur du fait de la redondance (= dégénérescence) du code génétique, la mutation est dite silencieuse ;
    - soit parce que le triplet mutant code un acide aminé différent du triplet antérieur sans que celà n'entraîne de modification des propriétés de la protéine contrôlée par le gène, la mutationn est dite neutre.
II.B.2. Les mutations sont la source aléatoire de la diversité des allèles
 
Comparaison des séquences d’ADN de divers allèles de la bêtaglobine
La plupart des mutations ont des conséquences délétères. Les allèles drepcod, tha1cod, tha4cod ou tha7cod provoquent de graves anémies quand ils sont présents en double exemplaire dans le patrimoine génétique d'un individu. Inversement, certains allèles confèrent un avantage reproductif aux individus qui en sont porteurs. Leur fréquence augmente à chaque génération tandis que celle des allèles désavantageux a tendance à diminuer (sauf néomutation). On parle de sélection naturelle (voir cours de seconde chapitre 1.4 ).
Traitement obtenu avec le logiciel Anagène
 
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1 Comparaison des séquences des allèles de groupe sanguin (A, B, O) - 2 Fréquence des allèles de groupe sanguin dans quelques populations humaines
La présence de l'allèle A (acod.adn) ou B (bcod.adn) entraîne la production des marqueurs A ou B à la surface des globules rouges, tandis que l'allèle O (ocod.adn) n'entraîne la production d'aucun des deux marqueurs (1). Les allèles de groupe sanguin sont neutres car ils ne confèrent ni avantage, ni désavantage reproductif. D’une génération à l’autre leur fréquence est liée au hasard des rencontres des gamètes. On parle de dérive génétique. Cela explique que leur fréquence varie beaucoup selon les populations humaines (voir cours de seconde chapitre 1.4 ).
1 Traitement obtenu avec le logiciel Anagène - 2 Source : SVT 1S, Nathan 2012 p. 91
 
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1 Squelette de serpent - 2 Squelette de poulet - 3 Comparaison d'extraits de séquences régulatrices du gène Hoxc-8 chez le poulet et le serpent
(les zones encadrées sont essentielles pour déterminer les zones d'expression du gène).
Certains Vertébrés, comme les serpents (1), n'ont pas de pattes, ou ses pattes postérieures atrophiées, alors que la plupart possèdent 4 membres, comme le poulet (2). Chez les Vertébrés un gène du développement, Hoxc-8 (3) commande l'activité des gènes de structure permettant la mise en place des membres. La délétion observée chez le serpent rend le gène inopérant.
Images : 1 www.heinescientific.com - 2 - www.heinescientific.com - 3 (modifiée) SVT 1S, Nathan 2011 p. 91
   
II. Le devenir d'une mutation est variable

A. Le plus souvent la mutation est réparée

Une mutation est rarement réversible après mais, le plus souvent, l'erreur est réparé avant la première mitose par des systèmes enzymatiques. D'une manière générale, l'erreur est d'abord repérée par une première enzyme qui parcourt l'ADN. Une seconde enzyme excise ensuite la zone endommagée. Enfin, l'ADN polymérase remplace la zone excisée par complémentarité avec le brin matrice. Dans certains cas des mécanismes de tolérance permettent d'accepter le dommage. L'ADN est ainsi la seule molécule à pouvoir être réparée par les cellules.


B. Les conséquences d'une mutation dépendent du type de cellule mutante

La fidélité de la réplication de l'ADN et l'efficacité de ses mécanismes de réparation permettent une stabilité relative de l'information génétique à l'échelle de l'individu ou de quelques générations. Cependant, si l'ADN endommagé n'est pas réparé et n’empêche pas la survie de la cellule, il apparaît une mutation qui sera ensuite présente sous forme d'un nouvel allèle dans le clone issu de cette cellule par mitoses successives.

Si la mutation affecte des cellules somatiques, à l'origine des tissus formant les divers organes (sauf les gonades), elle n'est pas transmissible à la descendance mais pourra s'exprimer chez l'individu qui en est porteur.

Si la mutation affecte des cellules germinales, à l'origine des gamètes, elle ne s'exprime pas sur l'individu chez qui elle apparaît. Elle est est transmissible à la descendance (héréditaire), qui la possèdera dans toutes ses cellules et chez laquelle elle pourra s'exprimer. C'est la source de la biodiversité des individus au sein de l'espèce.

La plupart des mutations ont des conséquences délétères car elles provoquent des maladies génétiques (géniques). À l'opposé, certaines mutations confèrent un avantage reproductif aux individus qui en sont porteurs. Selon le cas, la fréquence des allèles diminue ou augmente sous la pression de la sélection naturelle. Enfin, d'autres mutations sont neutres car elles ne confèrent ni avantage ni désavantage reproductif. Dans ce cas on observe une dérive génétique car la fréquence des allèles concernés est liée au hasard de la rencontre des gamètes. Enfin, les mutations qui affectent les gènes du développement peuvent avoir des conséquences considérables et être à l'origine de nouvelles espèces. Cela explique en partie la biodiversité des espèces au sein d'un écosystème.
   
BILAN

Les mutations ponctuelles sont généralement dues à des erreurs de réplication, spontanées, aléatoires et rares mais leur fréquence peut être augmentée par l'action d'agents mutagènes.

Le plus souvent l'erreur est réparée. Quand elle ne l'est pas et que la cellule survit la mutation est reproduite au cours des cycles cellulaires successifs et peut être héréditaire quand elle touche les cellules germinales.

Sur de longues périodes les mutations sont la source aléatoire de la diversité des allèles, à l'origine des modifications évolutives et fondement de la biodiversité.

     
 

Pour en savoir plus

Sitographie
Mutations, mutagènes et réparation de l'ADN (INRP, niveau universitaire)